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《明朝那些事儿2》内容自永乐夺位的靖难之役后开始，先叙述了中国历史上赫赫有名的永乐大帝事迹——挥军北上五征蒙古，郑和七下西洋，修筑《永乐大典》，南下讨平安南等等，后来永乐于北伐蒙古归来途中病逝，明朝在经历了比较清明的仁宣之治后，开始进入动荡时期。大宦官王振把持朝政胡作非为，导致二十万精兵丧于一旦，幸亏著名忠臣于谦在京城保卫战中力挽狂澜，挽救了明帝国，但随即又在两位皇帝争夺皇位的夺门之变后被害身亡。